Klosteret ble opprettet i 1226, og Skule Bårdsøn eldre halvsøster Sigrid Bårdsdatter ble klosterets første abedisse i 1238. Trolig tilhørte klosteret Augustinerordenen. Opphavsmannen til ordenen var kirkefader Augustin (f. 354 – d. 430) som samlet sine elever i en hage i Tagaste (Algerie) hvor det hele begynte. Det ble det stilt så store krav at rekrutteringen i begynnelsen kom fra de lag av folket som var forholdsvis opplyste. Dette kunne ført til at agustinernonnenes klostre nærmest ble forsørgeranstalter for storfolks døtre, som tillot seg å slappe av på de strenge kravene om fattigdom, lydighet, og kyskhet.
I flere år hadde Reins Kloster god forbindelse til kongeætten i Norge. De sørget for gaver og støtte slik at klosteret over tid beholdt sin høye stilling. På denne tiden var klosteret større enn Nidarosdomen i Trondheim som ble utbygd senere. Dette perspektivet viser hvor viktig Rein var som religiøst hovedsete i Norge. Etter Svartedauen (1347-51) begynte nedturen for klosteret og inntektene sank betydelig.
Etter reformasjonen i 1526 forfalt Reins Kloster og i 1541 ble den i Fru Ingers eie. På tross av forfall eide klosteret fortsatt 202 store gårder fra Møre til Nordland. Etter Fru Ingers død ble Reins Kloster kongens krongods. Flere eiere kom og gikk. I 1660 ble gården pantsatt av kongen for et lån på 35 000 riksdaler. I 1675 greide ikke kongen å innløse pantet, så gården ble overdratt til Johan Gabrielson van Marselius fra Holland. Det er interessant å finne ut hva verdien på dette lånet kan bli i dagens pengeverdi. Det fins flere beregninger, og et annslag er rundt 50 millioner kroner.
I 1704 ble Reins Kloster solgt til Ebbe Carstensen som ble gift med Anna Horneman. Deres sønn Henrik ble den neste eier og han tok sin mors etternavn. I 1762 kjøpte justisråd Henrik Horneman gården og det nærmeste gods. Han drev både bergverksdrift, sagbruk og teglverk. Gården gikk i arv og i 1864 kjøpe Thomas E. Horneman gården av sin fetter. Thomas E. Horneman var den første eier i Hornemanslekten som hadde landbruksutdannelse (fra Sverige). I motsetning til tidligere eiere som i hovedsak var forretningsmenn, var Thomas E. Horneman opptatt av å satse på gårdsdriften. I 1866 oppførte han dagens hovedbygning på Rein, som var tegnet av statsingeniør Dahl. Denne ble bygget sammen med den eldre bygingen som allerede var der (fra ca 1650). Den gamle fløyen ligger på klosterets opprinnelige kjeller. I 1868 fikk han bygget landets andre meieriskole. Senere ble det meieri, før Rissa fikk bygget et nytt og større på Leira. I begynnelsen av 1880 årene oppførte Thomas E. Horneman det største fjøset i Midt-Norge. Dette står på gården i dag.
I 1888 overtok Fortidsminneforeningen selve klosterruiene. I 1904 ble 200-års jubilumet feiret med bl.a et felles fotografi for alle de ansatte på gården og bøndene som lå under hovedbruket. For enkelte var dette første gang de ble fotografert. Et tilsvarende bilde ble tatt i 2004 i forbindelse med 300-års jubilet med etterkommere fra det forannevnte bildet. I 1962 ga Marie Horneman den 300 år gamle Borgstua til Rissa Bygdemuseum. I meieribygningen er det et rom som viser forfatteren Johan Bojer liv og virke. Det var Johan Bojer som finanserte og fikk bygget Rein Kirke i 1932.
